Семинар нерешенных проблем XXI век

Лет до ста расти нам без старости.

В гостях у академика Скулачева

летом 2009 года

Владимир Петрович Скулачев:

Родился 21 февраля 1935 года в Москве в семье архитекторов. В 1952 г. окончил школу № 365 г. Москвы, в 1957 г. — биолого-почвенный факультет МГУ им. М. В. Ломоносова, а в 1960 г.- аспирантуру этого же факультета. В 1965 году занял должность заведующего отделом биоэнергетики в новом подразделении МГУ — Межфакультетской проблемной научно-исследовательской лаборатории молекулярной биологии и биоорганической химии (1965-1973). После смерти академика А. Н. Белозерского в 1973 г. был назначен директором этой лаборатории (сохранив заведование отделом биоэнергетики). В 1991 г. лаборатория была преобразована в Научно-исследовательский институт физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского. С 1991 г. по настоящее время В. П. Скулачев — директор НИИ ФХБ имени А. Н. Белозерского МГУ, а с 2002 г. - одновременно декан нового факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ.
В. П. Скулачев — почетный президент Всероссийского общества биохимиков и молекулярных биологов, академик РАН (1992), член Европейской Академии (1991), член исполкома Европейской Академии (1992-1998), президент клуба российских членов Европейской Академии, с 1980 года - член руководства международной биоэнергетической организации.

Прошло 25 лет после того, как в радиопередаче для школьников обсуждались проблемы старения. В начале XXI века биология уделяет проблеме старения по-прежнему очень большое внимание, и с каждым годом появляются новые факты, позволяющие глубже понять механизмы этого процесса. Многое в нашей жизни изменилось так, что это даже и не предполагалось участниками Семинара Нерешенных Проблем. Например, школьникам стали доступны благодаря сети Интернет огромные массивы информации. Владимир Петрович Скулачев согласился познакомиться с обсуждением проблемы старения на Семинаре профессора Чука в 1984 году (пьеса «Лет до ста расти нам без старости») и поделиться с биологом Майей своим опытом работы в этом направлении.

МАЙЯ: Владимир Петрович, вы руководите широкомасштабным проектом, или, как принято сейчас говорить: мегапроектом, — цель которого научиться замедлять старение с помощью специальных антиоксидантов, адресованных митохондриям. Насколько успешно продвигается эта работа?

В.П.: Пройден очень важный этап, результаты которого мы обобщили в виде серии взаимосвязанных научных публикаций. Это целый том журнала «Биохимия» — №12 за 2008 год. В 2009 году опубликованы обзоры в журналах «Успехи геронтологии» и “Biochemical et Biophysical Acta”. Есть специальный сайт в Интернете: http://skq-project.ru/. Мы постарались сделать информацию о проекте доступной самому широкому кругу заинтересованных читателей.

МАЙЯ: Можно ли совсем простыми словами, понятными школьникам, объяснить смысл этой работы, а также, какие в ней использованы подходы и какие достигнуты успехи?

В.П.: Если совсем просто, то, наверное, можно сказать так. Хорошо зная тонкости работы митохондрий — этих энергетических подстанций живых клеток — мы выдвинули гипотезу, что при старении организмов в митохондриях возникает избыток активных форм кислорода, и попытались научиться снижать этот избыток, чтобы замедлить старение. Сначала придумали, как это сделать, потом — сделали.

МАЙЯ: А можно восстановить логику научного поиска, который привел к идее такого проекта? Я думаю, школьникам было бы полезно об этом узнать. Ведь школьные учебники по-прежнему, как и 30 лет назад, дают детям знания, добытые наукой, но не пишут, какой труд стоит за этим.

В.П.: Логику научного поиска описывать не просто: в ней много от подсознания, много — от элементов мозгового штурма. … Схематично, можно описать ход событий так. Еще в конце 60-х годов прошлого века мы с Ефимом Арсеньевичем Либерманом пытались найти экспериментальные доказательства идеи Митчела о сопряжении электрических и биоэнергетических процессов в мембранах митохондрий….

МАЙЯ: Да, мы обсуждали эту идею и ваши эксперименты в пьесе «Живое электричество» из нашего радиосериала….

В.П.: Тогда мы пришли к открытию проникающих ионов, которые впоследствии один из наших зарубежных коллег назвал «Скулачев-ионами», или «Sk+» «Sk-». Тогда же мы убедились, что некоторые из проникающих катионов можно использовать как «молекулы-электровозы» для доставки внутрь митохондрий определенных веществ. Без этих работ прошлого века мы не смогли бы успешно продвинуться в реализации идеи XXI века. Сначала мысль использовать проникающие ионы как локомотивы для доставки в митохондрии антиоксидантов испытал наш зарубежный коллега Майкл Мэрфи, — в самом конце прошлого века.

МАЙЯ: Антиоксиданты — это вещества, которые должны снижать уровень активных форм кислорода? Мэрфи удалось это сделать?

В.П.: Да, но те вещества, которые использовал Мэрфи, при небольшом возрастании их концентрации оказывали противоположное действие — увеличивали уровень активных форм кислорода в митохондриях. Это делало практически нереальной перспективу использовать их как лекарства.

МАЙЯ: А вы ставили задачу — именно получить лекарства?

В.П.: Вообще-то мы искали дополнительные источники финансирования для научных исследований. Но пытаться найти такие средства в сфере бизнеса можно только, обозначив перспективу практического использования научных результатов.

МАЙЯ: И вам это удалось?

В.П.: Да. Решающую роль в запуске проекта по использованию проникающих ионов в медицинских целях сыграл грант благотворительного фонда одного из наиболее богатых бизнесменов России Олега Владимировича Дерипаски — выпускника физического факультета МГУ 1993 года. Сначала мы пытались улучшить свойства вещества, которое использовал Мэрфи, а потом — родилась идея создания совершенно нового класса таких веществ. И это определило дальнейшую судьбу проекта.

МАЙЯ: Можно как-то простыми словами объяснить неспециалистам существо этой новой идеи?

В.П.: Боюсь, что совсем простыми не получится. Схематично дело выглядит так. Нужна «молекула — электровоз», чтобы доставить внутрь митохондрий молекулы антиоксиданта, и нужен сам антиоксидант. Мэрфи использовал как антиоксидант убихинон. Мы сначала — тоже, но затем пришла мысль заменить убихинон пластохиноном. Когда-то по этому пути пошли в эволюции растительные клетки: они задолго до химических опытов в научных лабораториях обнаружили, что у пластохинона антиоксидантные свойства намного лучше, чем у убихинона, — и взяли это на вооружение.

МАЙЯ: Да, простыми словами, и, правда, не расскажешь.

В.П.: Мы стали синтезировать и испытывать в лабораторных экспериментах разные соединения «Скулачев-иона» (Sk) с пластохиноном (Q), назвав эти соединения “SkQ”. И здесь наш ждал серьезный успех: мы получили очень эффективные антиоксиданты, которые действовали в столь низких концентрациях, что можно было не опасаться побочных эффектов. Первый успех повлек за собой следующий — уже организационный. Работа по благотворительному гранту была преобразована в инвестиционный проект, финансируемый компанией Дерипаски. Сотрудники консалтинговой компании «Иконтри» разработали и внедрили уникальную программу управления проектом. Был также создан Наблюдательный совет МГУ из ряда деканов во главе с ректором акад. В.А. Садовничим. Закупили необходимое оборудование, пригласили ряд новых сотрудников. Всего к концу 2007 года в проекте оказалось задействовано 260 человек.

МАЙЯ: По правде говоря, это достаточно необычно для современной России: объединить усилия сотен специалистов, не просто из разных организаций, но из разных городов России, и даже из других стран.

В.П.: Да, в проекте участвуют специалисты Москвы, Санкт-Петербурга, Новосибирска, а также Швеции и США.

МАЙЯ: Как вы считаете, что сыграло решающую роль в столь интенсивном и эффективном продвижении работы? Дополнительное финансирование? Дополнительная мотивация в виде осознания после первых успехов востребованности общих результатов? Ощущение «плеча друга», — ведь участники вашего проекта много общаются в форме рабочих совещаний и семинаров? А может быть сама перспектива замедлить старение?

В.П.: Думаю, что и то, и другое, и третье, — все вместе. Наверное, у каждого из сотен участников мотивации к интенсивной работе отличаются друг от друга. Но удачное объединение усилий — это, конечно, очень важный фактор! С деталями организации работы можно ознакомиться по моей статье в последнем номере журнала «Биохимия» за 2007 год. Представлены эти материалы и в сети Интернет.

МАЙЯ: Как много фундаментальных открытий с трудом прокладывают себе дорогу в жизнь. … Вашему открытию удалось избежать этой судьбы. … И заслуга в этом не счастливого случая, а именно целенаправленной организационной работы. … Замечательно, что в столь сложное для науки время удалось объединить усилия сотен ученых и организовать их целенаправленную эффективную работу над, в общем-то, фундаментальной научной гипотезой. … Ведь исходно идея о возможности повлиять на процесс старения с помощью проникающих ионов была чисто теоретическим представлением, опиравшимся всего лишь на одну из многих теорий старения?

В.П.: Теорий старения, действительно, много, и выбрать на основании имевшихся к началу XXI века многочисленных научных данных одну из гипотез было немыслимо. Мы хорошо знаем работу митохондрий, поэтому остановились на гипотезе программируемой смерти, которая опосредована способностью митохондрий вырабатывать АФК (активные формы кислорода).

МАЙЯ: И глубокие детальные знания о молекулярных превращениях в митохондриях позволили придумать молекулярный инструмент воздействия на процессы в митохондриях, обладающий геропротекторным эффектом?

В.П.: Да, именно так: придумать и сделать!

МАЙЯ: Судя по вашей статье в №12 журнала «Биохимия» за 2007 год, логика выполнения проекта состояла из длинной цепи определенных шагов:

1. Синтез целого набора катионных производных хинона, — это сделали специалисты НИИФХБ имени А.Н. Белозерского.
2. Тестирование этих соединений на модельных мембранах и выбор наилучших по проникающей способности, — силами своих специалистов выбрали SkQ1, SkQR1, SkQ3.
3. Тестирование выбранных веществ на анти- и прооксидантную активность, — тоже силами своих специалистов, выбрали SkQ1 и SkQ3.
4. Исследование влияния SkQ1 и SkQ3 на клеточные культуры показало, что эти вещества, локализуясь в митохондриях, в чрезвычайно низких концентрациях предотвращают фрагментацию митохондрий под действием перекиси водорода и защищают в этих условиях клетки от гибели.
5. Исследование влияния на целые органы: сердце крысы (это делали сотрудники Кардиоцентра), почки и мозг (Кардиоцентр и НИИФХБ), — на этом этапе в проект вторглись проблемы биоэтики, так как пришлось использовать лабораторных животных как материал для исследования.
6. Наконец, проверка собственно геропротекторного действия при прогерии (патологически ускоренное старение) и нормальном старении грызунов, дрозофил и дафний. На этом этапе к проекту подключились специалисты Онкологического центра, Ветеринарной академии, Института биологии развития и Института молекулярной генетики из Москвы, Института онкологии из Санкт-Петербурга, а также из Новосибирска, Швеции и США.

В.П.: Все так, но только эти шаги выполнялись не последовательно, а почти с самого начала — параллельно. Поэтому и удалось все сделать так быстро. Кстати, в свете современного интереса к вопросам биоэтики, важно отметить, что по ходу выполнения проекта животные уже становились не жертвами экспериментаторов, а пациентами!

МАЙЯ: Это, действительно, очень важно! Владимир Петрович, суммарный вывод вашей обзорной статьи 2007 года по проекту выглядит так: «Особенностью геропротекторного действия SkQ1-иона является то обстоятельство, что он не столько увеличивает продолжительность жизни, сколько улучшает ее качество во второй половине жизненного цикла. Иными словами он продлевает молодость».

В.П.: Совершенно верно! И сегодня этот вывод сохраняет свою силу.

МАЙЯ: Изменились ли как-то после проведения этих исследований ваши представления о механизме старения?

В.П.: В 70-х годах прошлого столетия было открыто явление запрограммированной клеточной смерти. Это явление назвали апоптозом. В настоящее время механизмы такого «физиологического самоубийства» изучены для самых разных многоклеточных организмов. В частности, оказалось, что составной частью таких механизмов является антиоксидантная деятельность митохондрий. Биологи давно обсуждали возможность того, что активные формы кислорода, накапливаясь в избытке с возрастом, вызывают разнообразные «поломки» на молекулярном уровне, и таким образом вносят свой вклад в старение. Но ведь может быть и другой механизм: эволюционно отобранная программа прекращения жизни индивида! Мы подробно обсуждаем эту гипотезу в журнале «Успехи геронтологии» — в №1 этого года. Пока что все данные наших экспериментов укладываются в рамки этой гипотезы, хотя многие с ней спорят…

МАЙЯ: Ну что же: значит, нынешние школьники найдут, куда приложить свои силы… Или вы надеетесь в ближайшее время решить сами эту проблему окончательно?

В.П.: Никакая научная проблема никогда не может быть решена окончательно…

МАЙЯ: Результаты работы по вашему проекту, судя по публикациям, дают богатую пищу для размышлений о фундаментальных проблемах биологии, например: почему эволюционный отбор ограничил срок жизни индивида?

В.П.: Программа, которую организм использует для запуска старения как медленного самоубийства (у этого явления есть специальное название — феноптоз), может применяться и в других ситуациях. Очень важный вопрос: как вообще могут существовать подобные генетические программы? Еще в XIX веке Дарвин и другие биологии рассуждали о том, что смерть отдельной особи может быть полезной для семьи или сообщества. В XX веке ученые тоже не раз возвращались к этому вопросу. Некоторое время тому назад я предложил принцип, который можно назвать «самурайским законом биологии»: «лучше умереть, чем ошибиться». В научных терминах этот принцип можно сформулировать так: «Сложные биологические системы (от органелл и выше) снабжены программами самоликвидации, которые активируются, когда данная система оказывается опасной для любой другой системы, занимающей более высокое положение в биологической иерархии». Это означает, что если организм оказывается в таком состоянии, когда он уже не гарантирует сохранность своего генома и в случае выздоровления может наплодить потомство с дефектами в геноме, само это состояние должно стать сигналом к самоликвидации организма, то есть к феноптозу. Мы рассматриваем старение как такой медленный феноптоз, который запускается довольно рано, причем именно с помощью внутримитохондриальных активных форм кислорода. Поэтому в наших опытах SkQ и оказывал столько разных видов благоприятных воздействий.

МАЙЯ: Проект уже сейчас приносит прямую пользу людям и братьям нашим меньшим в виде новых эффективных лекарств. Замечательно, что в вашем проекте выход на создание лекарств происходит без сторонних посредников. В каком состоянии сейчас находится эта часть проекта? Она ведь тоже выполняется под вашим руководством?

В.П.: Уже созданы опытные образцы капель для глаз, излечивающих катаракту, ретинопатию и ряд других старческих глазных болезней у животных, готовятся клинические испытания подобных капель у человека.

МАЙЯ: Обзорную статью 2007 года вы заканчиваете следующими словами: «Не исключено, что SkQ может послужить оружием в «восстании машин» — попытке Homo sapiens покончить с тиранией генома и отменить те из диктуемых им программ, которые выгодны для генома, но не выгодны для индивида. … Отмена их символизировала бы превращение человека в Homo sapiens discatenatus ( от латинского catena - цепи, оковы), что могло бы стать величайшим достижением медицины XXI века». Насколько серьезны подобные перспективы?

В.П.: Если говорить серьезно, то пока можно твердо заключить лишь одно: SkQ — наиболее активный из известных геропротекторов. Он снижает смертность на ранних и средних этапах старения, предотвращает появление большой группы старческих дефектов. SkQ способен продлевать молодость. Мы думаем, это происходит от того, что прежде всего он препятствует развитию процессов уменьшения с возрастом количества функционирующих клеток в органах и тканях.